El telomero

Definición:

Telómeros. son los extremos de los cromosomas. Son regiones de A.D.N no codificante, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas.

La palabra telómero prodede del griego 'telos'--> final y 'meros'--> parte.

Los cromosomas son unas pequeñas estructuras filiformes que llevan el material genético. Están formadas por ADN, ARN y proteínas y se sitúan en el núcleo de las células. Poseen dos partes llamadas cromátidas que están unidas por un centrómero.
Este último es fundamental para asegurar la correcta distribución de los cromosomas duplicados en las células hijas durante las divisiones celulares.

Los cromosomas también tienen unas estructuras llamadas telómeros, que están localizados en los extremos y que se encargan de impedir que las terminaciones de los cromosomas se enreden y adhieran unos con otros. Además, ayudan a que los cromosomas homólogos se emparejen y entrecrucen durante la meiosis.

En los humanos, cada célula contiene 46 cromosomas dispuestos en 23 pares. De estos, los 22 primeros se denominan autosomas o autosómicos y el par 23 son los cromosomas sexuales, conocidos también como gonosomas o heterocromosomas (X e Y). Cada célula humana contiene dos copias de cada autosoma y dos cromosomas sexuales. La mujer posee dos cromosomas X idénticos y el hombre, un cromosoma X y un cromosoma Y, que es más pequeño.

Telómeros, cáncer e inmortalidad

Las teorías del envejecimiento y de la carcinogénesis se basan en que los telómeros son como los relojes o temporizadores de la célula, ya que marcan el número de divisiones celulares, hasta que la célula muere. Los fundamentos de estas teorían son:

• El ADN contenido en los telómeros no se replica durante la duplicación del ADN, ya que la enzima ADN-polimerasa no puede copiar todos los genes contenidos en los cromosomas, finalizando la replicación al llegar al telómero que se va haciendo cada vez más y más corto en cada replicación.
• Los telómeros en la mayoría de las especies animales y vegetales y en los microorganismosnucleótidos generalmente ricos en timina -T- y guanina -G-. En el hombre la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG. están constituídos por subunidades cortas de
• El número de repeticiones es variable según las distintas células de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En el hombre se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones.
• La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad polimerasa que es producida en células germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telómeros.
• La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, que producen un acortamiento del telómero después de cada división celular.
• Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpen las mitosis quedando las células en el estadío GO de su ciclo celular.
• El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares, impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.
• Muchas células cancerosas reactivan la actividad de telomersa, favoreciendo la proliferación de un clon maligno. Se están estudiando fármacos que inhiben la telomerasa y así deterner el crecimiento de las células malignas, por lo que podría ser una nueva diana terapéutica del cáncer.

Nuestro cuerpo posee unos 75 billones de células. Constantemente hemos de reemplazar a las células viejas, que mueren, por otras nuevas procedentes de la división celular. Así lo hacemos, cada segundo con 5 millones de células, lo que suponen unos 400 mil millones cada día. Pero no todas nuestras células viven o se multiplican al mismo ritmo. Las neuronales prácticamente no se regeneran. Otras, como las de la mucosa intestinal, se descaman fácilmente y se han de reponer pronto.

Todo ello nos indica que el proceso de multiplicación celular es una característica biológica de las células humanas, pero que existen varios patrones de control. Cuando una célula se divide y da lugar a otras dos células su material genético, sus cromosomas, también se han de replicar. Pero cuando en el laboratorio se intentan cultivar células humanas, lo que implica su crecimiento y multiplicación en medios adecuados de cultivo, la situación se complica. Algunas de las células humanas más usadas, como son los fibroblastos, parecen poseer un reloj interno biológico que provoca que tras unas 50 divisiones celulares el sistema se detenga y las células envejezcan y mueran. Además, cuando las células iniciales son más viejas, menos divisiones posteriores realizarán. Por el contrario, otras células, como los espermatogonios sexuales, en cultivo son prácticamente inmortales.

Por otra parte, las propiedades más obvias de las células cancerosas son su proliferación incontrolada y su inmortalidad, ya que no existen límites al número de veces que pueden dividirse. En todo caso ello no significa que las células inmortales hayan de ser necesariamente malignas, sino que la marca característica del cáncer es la de combinar la inmortalidad con el crecimiento descontrolado. Por ello podría tener un gran interés descubrir cuáles son las bases moleculares que favorecen o dificultan la división de las células, ya que de este conocimiento podrían derivarse consecuencias útiles tanto para luchar contra el envejecimiento celular e/o individual como para controlar la malignización celular. Y lo importante es que realmente, en los últimos, años han tenido lugar espectaculares avances al respecto.

TELOMEROS Y TELOMERASA. Nuestros cromosomas son como hebras de material genético en las que se enristran los genes. Hasta hace algún tiempo se creía que los telómeros, un ADN situado en los extremos de los cromosomas, era estático. Ahora sabemos que no es así, que cuando una célula se divide y duplica su material genético, sus telómeros pueden acortarse o crecer según las circunstancias, teniendo ello una importancia vital para el futuro destino de la célula: envejecimiento, muerte, inmortalidad o malignización.

Los telómeros están constituidos por muchas repeticiones (en los humanos unas 2000) de pequeñas secuencias específicas de bases que en humanos y ratones son TTAGGG (usando el alfabeto de 4 letras del material genético), mientras que, por ejemplo, en lombrices es TTAGGC. Hace ya más de 20 años James D. Watson, el mismo gran científico que junto con Francis Crick descubrió el modelo helicoidal del ADN, adelantó que la maquinaria enzimática celular que replicaba normalmente nuestro ADN, nuestros genes, no funcionaba bien con los telómeros, que quedaban sin copiar, por lo que tras cada división los cromosomas se acortaban, lo que se facilitaba la pérdida de algunos genes decisivos, favoreciendo la muerte celular. Hace unos diez años, en Tetrahymena, un ciliado monocelular que vive en las charcas, se descubrió la causa de ello: existía una enzima particular característica especializada en la replicación de los telómeros. Aparte de la proteína, una característica general de las enzimas, contenía un ARN complementario al ADN telomérico. A la enzima se le llamó telomerasa. En diciembre pasado supuso un gran hito lograr la completa identificación y clonación de la telomerasa humana, realizada por científicos de la Universidad Rockefeller de Nueva York.

INMORTALIDAD Y CÁNCER. Tras descubrirse la telomerasa se obtuvieron otros resultados de gran interés. En las células germinales, inmortales, la telomerasa estaba activa y tras cada división se mantenía la misma adecuada longitud de los telómeros. Por el contrario, conforme se dividen más veces las células somáticas normales, van perdiendo segmentos de sus telómeros, es decir, que en estos casos la telomerasa no es activa. Otros investigadores escoceses concluyeron, con tejidos humanos normales, que conforme se envejecía se iba produciendo un paralelo acortamiento de los telómeros. Cabría, por tanto, preguntarse ¿es el encogimiento de los telómeros la causa del envejecimiento humano?. Es prematuro contestar taxativamente a ello, pero, al menos, parece ser una de las causas.

También es importante señalar la relación existente entre telomerasa y cáncer. Los cánceres suelen surgir si en una célula se acumulan demasiadas mutaciones genéticas que no se corrigen por la propia célula. En ese instante los telómeros suelen ser ya muy cortos y la telomerasa está inactiva. Pero la célula cancerosa, una vez rotos los frenos fisiológicos normales, favorece la reactivación de la telomerasa, con lo que se vuelven a fabricar telómeros de cierta longitud, más cortos que los normales, pero los suficientemente grandes como para evitar el envejecimiento y la muerte de las células tumorales, favoreciendo su inmortalización. Así, en una reciente Investigación hecha en la UNIVERSIDAD DE DALLAS, no se detectó telomerasa en ningún tejido normal y si resultó positiva para más del 90% de las muestras de diferentes tumores cancerosos.

LA FRONTERA TERAPÉUTICA. Cabe por tanto esperar que el bloqueo farmacológico específico de la telomerasa pueda impedir la proliferación de las células cancerosas. Por otra parte su activación, en las células somáticas, podría alargar la vida celular. Por ello, el desarrollo de activadores e inhibidores específicos de la telomerasa puede ser el inicio de un campo fascinante respecto al control del envejecimiento o la malignización. Y ya se están dando los primeros pasos al respecto. En el último número, del mes de mayo, de la revista NATURE BIOTECHNOLOGY, un grupo de investigadores dirigidos por el Dr. Norton, expone su éxito con un excelente inhibidor in vitro de la telomerasa, consistente en ácidos peptidonucleicos que poseen secuencias complementarias al del ARN de la propia telomerasa, lo que es la causa de su bloqueo. Éste es, sin duda, el primer gran hito de un largo y complejo camino a recorrer que promete ser esperanzador.

RESUMEN

Los telómeros son estructuras cromatínicas especializadas que se encuentran localizadas en los extremos de los cromosomas eucariontes. Tanto el ADN como las proteínas que los constituyen presentan características singulares que los diferencian del resto de los cromosomas. Parecen estar implicados en numerosas funciones celulares, especialmente las relacionadas con el control de la duración de la vida de diferentes estirpes celulares. Estas estructuras se replican durante el ciclo celular gracias a la acción de enzimas denominadas telomerasas que están formadas por proteínas y ARN y presentan un mecanismo peculiar. Recientemente se ha estudiado el comportamiento de las telomerasas en las células cancerosas y sus posibles aplicaciones diagnósticas y terapéuticas.


Los telómeros constituyen estructuras especializadas que forman los extremos de los cromosomas eucariontes que participan en funciones celulares tan importantes como la mitosis, la estabilidad cromosómica y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Recientemente se ha demostrado su relación con algunas enfermedades, especialmente con el cáncer. Durante las últimas 2 décadas mucho se ha avanzado en el conocimiento de su estructura y dinámica. En este trabajo se resumen los hallazgos recientes más importantes.

Estructura de los telómeros

Los telómeros fueron identificados por H.J. Muller durante la década de los años 30. Desde entonces, se ha profundizado extraordinariamente en el conocimiento de estas estructuras, gracias a la introducción de la moderna tecnología de la Genética Molecular. Un resumen de los principales trabajos realizados en los primeros años de aplicación de estas técnicas fue publicado en 1984 por Blackburn y Szostack.1
Los estudios se han realizado principalmente en ciliados, cuyos macronúcleos pueden contener de 40 000 a 1 000 000 de telómeros según la especie, por lo que constituyen una excelente fuente de componentes teloméricos y de las enzimas que participan en su replicación. Posteriormente, se ha comprobado que los aspectos descritos en ciliados están presentes en otros organismos. En los ciliados y en S. cerevisiae los telómeros se encuentran en una forma de estructura cromatínica particular no nucleosómica que ha sido denominada telosoma. Los nucleosomas adyacentes presentan histonas hipoacetiladas características de la cromatina que no se transcribe activamente. En mamíferos, donde son mucho más largos, se presentan formados por nucleosomas pero hacia la zona más extrema aparecen como telosomas. Esto evidencia que al menos en parte hay conservación estructural de los telómeros. También muestran diferencias interespecies algo sorprendentes.

El adn telomérico

En casi todos los eucariontes estudiados, el ADN telomérico (ADNt) consiste en repeticiones en tanden de pequeñas secuencias nucleotídicas con una distribución asimétrica de los pares G:C, pues las G se acumulan en una de las hebras (hebra G) y se encuentran agrupadas. La hebra G está orientada de 5' a 3' hacia el extremo del telómero y forma el extremo 3'del ADN cromosómico. En la zona más extrema no está apareada formando un segmento final monofibrilar con una longitud que varía según la especie. La longitud del telómero es variable. En Oxytricha y Euplotes es apenas de 38 pb mientras en ratones alcanza 150 kb. Cada organismo posee una longitud media característica. La cantidad de ADNt por cromosoma también fluctúa. En algunos organismos la longitud promedio de los telómeros responde a cambios genéticos o nutricionales