- Resumen
- Introducción
- Receptores ionotrópicos
- Receptores metabotrópicos
- Receptores de glutamato y epilepsia
- Encefalitis de Rasmussen`s
- Enfermedad de Hungtinton
- Conclusión
El principal neurotransmisor excitador en el cerebro es el glutamato que ejerce sus acciones a través de receptores ionotrópicos y metabotrópicos, estos últimos constituyen una familia de receptores acoplados a proteína G que unen el GTP a diferentes moléculas de señalización intracelular. La comunicación a través de esos receptores es crítica para la transmisión sináptica normal y contribuye al desarrollo del sistema nervioso y la plasticidad sináptica. Durante las lesiones agudas del sistema nervioso central, incluida la isquemia y el trauma encéfalo-craneano, el glutamato y el aminoácido estructuralmente relacionado aspartato, se acumulan en el espacio extracelular y causan una sobre-activación de los receptores de aminoácidos excitadores conduciendo al fenómeno denominado excitotoxicidad, que contribuye a la neurodegeneración observada después de dichas lesiones . El estudio de los receptores de glutamato permitirá un mayor conocimiento del funcionamiento del sistema nervioso y abrirá las puertas para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces contra enfermedades producidas por la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica .
Palabras claves: Receptores de glutamato, neurotransmisión, AMPA, NMDA, Kainato, epilepsia.
Conociendo a los receptores de glutamato.
La investigación sobre la neurotransmisión glutamatérgica alcanza ya el medio siglo.El conocimiento sobre el funcionamiento del L-glutamato como neurotransmisor ha revelado un área de investigación que ha producido una gran cantidad de publicaciones sobre este aminoácido cuyo papel como neurotransmisor es realmente excitante. Las propiedades del glutamato como neuroexcitador se describieron por primera vez hace mas de 40 años , lo que posteriormente ha permitido estudiar las relaciones existentes entre los fenómenos excitotóxicos del glutamato con los procesos de ontogenia, aprendizaje y memoria, formación de redes neurales durante el desarrollo, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, y muerte celular. La participación del glutamato en la plasticidad neural es crucial para el funcionamiento del sistema nervioso.
Los receptores de neurotransmisores, están localizados tanto pre- como post-sinápticamente. En los vertebrados los receptores presinápticos, son típicamente receptores metabotrópicos que inhiben la liberación del transmisor; sin embargo, en invertebrados ha sido descrita la participación de estos receptores en fenómenos que involucran la facilitación. La activación de los receptores ionotrópicos presinápticos conduce generalmente a la inhibición de la transmisión sináptica. Estudios recientes mostraron que los neurotransmisores pueden aumentar la eficacia sináptica por la activación de canales iónicos presinápticos activados por ligando. En esta revisión haremos énfasis en las características de los receptores de glutamato, así comentaremos brevemente algunos aspectos relacionados con el almacenamiento, liberación y transporte del mismo; el glutamato es almacenado en vesículas sinápticas y liberado en la terminal presináptica por un mecanismo calcio dependiente que implica la participación de los canales de calcio voltage-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la liberación del contenido de una vesícula sináptica genera un potencial excitador postsináptico que corresponde principalmente a la activación de receptores de AMPA.
El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores, que reciben su denominación de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrópicos, AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato (ionotrópicos) y los metabotrópicos. La aplicación de técnicas electrofisiológicas ha permitido determinar que esos receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales iónicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio (Ca++) de la familia y composición de las subunidades del receptor ; existe otra clase de receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales cuando se expresan en células heterólogas; sin embargo, experimentalmente se ha descrito que los ratones que carecen del gen que codifica a los receptores Delta muestran, entre otras alteraciones, pérdida de la coordinación motora .
La transmisión glutamatérgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso, que incluyen: conexiones córtico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones corticales hacia la amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen, núcleo caudado, tálamo, colículos superior e inferior, área tegmental, sustancia nigra, núcleo rojo y médula espinal, además de la corteza entorrinal, participando en la neurobiología hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotálamo así como también en la corteza visual, retina y cerebelo. Por otro lado, además de su acción en la escala de milisegundos, la activación de los receptores de glutamato juega un importante papel en los cambios duraderos que involucran al fenotipo neuronal y el desarrollo; los patrones de actividad sináptica excitadora son requeridos para el control fino de las conexiones sinápticas y la generación de mapas topográficos en las redes neurales (6).
Receptores ionotrópicos
Las tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA) fueron primero descritas por sus características farmacológicas y posteriormente por su biología molecular (Fig. 1) (3). Estas tres clases de receptores ionotrópicos para el glutamato son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la membrana, el dominio M2, que confiere las distintas selectividades iónicas del canal (4).
Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4 . Los receptores nativos del AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen mas de un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de desensibilización lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios tardíos . Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis glutamatérgicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formación de la memoria.
El estudio de los receptores de kainato ha sido complicado hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y la ayuda de técnicas de biología molecular que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos avances, las propiedades de los receptores de kainato continúan siendo poco conocidas. Actualmente, cinco subunidades de receptores de kainato han sido clonadas . Se ha demostrado que tres subunidades del receptor de kainato forman canales iónicos funcionales cuando se expresan homomericamente en sistemas recombinantes mientras que las otras subunidades denominadas KA1 y KA2 al parecer modifican las propiedades farmacológicas y biofísicas de los receptores de kainato restantes (GluR5, GluR6 y GluR7) cuando se coexpresan en sistemas recombinantes o cuando están presentes en neuronas . Por otra parte, la expresión de los genes que codifican para el receptor de kainato están expresados extensamente a través del sistema nervioso, incluyendo la corteza, sistema límbico y cerebelo .
Un trabajo reciente propone que los receptores de kainato pueden también ejercer efectos de carácter metabotrópico, lo que a la luz del conocimiento sobre la fisiología molecular de los receptores es algo sorprendente que abre un nuevo campo de investigación a caminos para la comprensión de las enfermedades producidas por alteraciones de los receptores, las cuales han llamadas canalopatías.
En lo que respecta al receptor de NMDA, este puede ser considerado como una estructura heteromérica con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D). La estimulación de los receptores de NMDA es responsable del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a los procesos que llevan al daño celular irreversible. A los receptores de NMDA se los relaciona con la mediación de reflejos polisinápticos que participan en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por estimulación repetitiva de las vías aferentes (fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados hiperalgésicos asociados con la inflamación y la neuropatía periférica.Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA en el espacio sináptico es un prerrequisito para la plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son permeables a sodio y a potasio, también son permeables a calcio y bloqueados por magnesio.
Los antagonistas de los receptores de NMDA y los bloqueantes del canal muestran una serie de efectos opuestos, la mayoría de los cuales son predecibles para los papeles fisiológicos de los receptores de NMDA: alteraciones del aprendizaje, ataxia, miorelajación y sedación, también han sido reportados efectos psicomiméticos. Los moduladores de los receptores de NMDA tienen un potencial terapéutico en entidades como: la drogodependencia, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular, el dolor. Se ha hipotetizado una posible alteración a la maduración de los receptores de NMDA la cual conduciría a los síntomas sicóticos esquizofrénicos.
Receptores metabotrópicos
En adición a la activación de los receptores ionotropicos, el glutamato también actúa sobre receptores acoplados a proteína G modulando la producción de segundos mensajeros intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos median los efectos lentos del glutamato. Los estudios han revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos, basados en su homología de secuencia, farmacología y acoplamiento a mecanismos de señalización intracelular. De esta manera, podemos decir que el primer grupo esta integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C, mientras que los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa . Utilizando el bloqueo farmacológico de los receptores metabotrópicos en diferentes especies animales, se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la inducción y el mantenimiento de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la inducción de la LTP y alteración del aprendizaje (53). Los receptores mGluR1 están localizados principalmente postsinapticamente y sobre los límites de las densidades postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona postsináptica. Los mGluR2 y mGluR3 están localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados también en las células gliales. El tercer grupo es encontrado en las células ON bipolares, funcionando como autoreceptores presinápticos.
Receptores de glutamato y epilepsia
Las convulsiones son alteraciones de funciones neurológicas causadas por el disparo paroxístico de neuronas en sincronía. Una convulsión puede presentarse con una extensa variedad de manifestaciones clínicas, dependiendo de la región y la extensión del área reclutada por la sincronía de patrones de disparo. La epilepsia por otra parte, es una condición de convulsiones intermitentes y recurrentes, usualmente no provocadas y representando una forma crónica de disfunción cerebral. La epilepsia puede ser originada desde lesiones cerebrales hasta una predisposición heredada a padecer convulsiones (38).
Como hemos visto hasta ahora, la neurotransmisión excitadora es mediada por el glutamato y la inhibidora por GABA, principalmente. Una disfunción de algunos de estos sistemas de neurotransmisores puede estar implicados en la generación de la epilepsia; por eso, un desbalance entre la inhibición gabaérgica y la excitación glutamatérgica ha sido asociado con la generación de esta condición patológica en modelos animales y humanos.
El conocimiento de las bases moleculares de la epilepsia es limitado; la investigación en esta área ha permitido identificar un gran número de mutaciones que están presentes en variados síndromes epilépticos en animales y seres humanos y que involucran defectos en canales de calcio, potasio y sodio dependientes de voltage; también se han encontrado alteraciones en los receptores colinérgicos e intercambiadores de sodio/hidrogeno.
Encefalitis de Rasmueesn´s
La encefalitis de Rasmussen es una enfermedad progresiva y catastrófica, de etiología desconocida que comienza en la primera década de la vida afectando a individuos previamente considerados normales. Esta enfermedad está asociada con la lesión de la corteza de sólo un hemisferio cerebral y sigue a unas convulsiones focales unilaterales de carácter intratables, acompañada de déficits neurológicos progresivos y alteración intelectual variable. Entre los hallazgos histopatológicos se encuentran: atrofia hemisférica, pérdida de neuronas corticales y cambios inflamatorios crónicos A nivel molecular se ha encontrado que anticuerpos contra la subunidad GluR3 del receptor AMPA están presentes en muestras de suero de pacientes con esta enfermedad ; también se ha encontrado en esta entidad el primer ejemplo que los anticuerpos pueden conducir a la muerte neuronal por una forma no clásica e independiente del sistema de complemento, vía activación de un receptor membranal para el neurotransmisor, el GluR3.
Enfermedad de Hungtinton
La relación del glutamato con la enfermedad de Huntington viene desde el año 1976 cuando se observó que la inyección de ácido kaínico en el estriado producía lesiones similares a las observadas en muestras de tejidos de pacientes con enfermedad de Huntington . En esta entidad se ha propuesto la participación de un mecanismo de excitoxicidad por la sobreactivación de los receptores de NMDA, que produce un mayor ingreso de calcio y sodio, junto con la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato que aumentan la entrada de calcio por medio de la activación de proteína kinasa C acoplada a fosfolipasa. La excitotoxicidad de esta patología también puede ser explicada por una disminución de la recaptación de glutamato por las células gliales o el mecanismo recientemente descrito que involucra la coparticipación de los receptores de NMDA y oxido nítrico, este último actuando como radical libre, y por el cual puede haber lesión neuronal.
Reciente evidencia utilizando un modelo de ratones "Knock out" (ratones modifificados genéticamente), apoya la hipótesis según la cual un incremento en la sensibilidad del receptor de NMDA media fenómenos excitotoxicos; específicamente el subtipo que comprende NR1A y NR2B sería el responsable de la selectiva vulnerabilidad de las espinas neuronales a la neurodegeneración.
En lo que respecta a patologías siquiátricas, la utilización de ketamina, un anestésico que antagoniza al receptor de NMDA, en pacientes esquizofrénicos produce la exacerbación de los síntomas positivos, lo cual ha sido corroborado con estudios de flujo sanguíneo cerebral regional donde la ketamina produce un aumento del flujo sanguíneo en la corteza cingulada anterior, área en la cual existe una mayor densidad de receptores de NMDA y donde existen alteraciones del metabolismo de la glucosa, observadas en pacientes esquizofrénicos Estos datos permiten hipotetizar un supuesto sustrato para las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia producidas por la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica en el hipocampo y principalmente de la corteza cingulada anterior.
ConclusiónFinalmente, la investigación permanente nos revela que no podemos subestimar la neurotransmisión glutamatérgica. Hemos visto hasta aquí que los receptores de glutamato están entre las moléculas más importantes implicadas en la comunicación entre neuronas por su gran abundancia y extensa distribución en el sistema nervioso central, jugando un papel importante en la transmisión de señales excitatorias en las sinapsis. Aunque el glutamato y los aminoácidos excitadores relacionados pueden generar toxicidad a las neuronas en el sistema nervioso, se constituyen en excelentes dianas para la potencial acción de medicamentos que controlen enfermedades como la epilepsia, especialmente los antagonistas de los receptores de AMPA y Kainato, en los que a escala experimental se ha encontrado que presentan pocos efectos adversos en comparación con los antagonistas de los receptores de NMDA cuando han sido usados con otros agentes antiepilépticos convencionales . Por otra parte, también se ha sugerido que la sobre-activación de los receptores de NMDA por el amoníaco, puede estar implicada en la fisiopatología de los síndromes hiper-amonémicos como las enzimopatías del ciclo de la urea, Síndrome de Reye y la Falla hepática, donde se hallan alteraciones del tipo de edema cerebral y anormalidades neurológicas severas y aquí precisamente los antagonistas de los receptores de NMDA podrían ser útiles para el tratamiento de las complicaciones neurológicas. Es importante considerar otros padecimientos neurodegenerativos, cuya frecuencia cada día aumenta debido al progresivo envejecimiento de la población mundial: la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson donde se han hallado evidencias de la participación activa de los receptores de glutamato durante el desarrollo de estas enfermedades. También ha sido descrita una disminución en la densidad de los receptores de glutamato durante el envejecimiento. Estos hallazgos muestran que el receptor de NMDA disminuye su densidad en áreas corticales, hipocampo y estriado; el receptor de AMPA se encuentra disminuido en la corteza parietal y frontal, hallazgos que se correlacionan con la pérdida progresiva del aprendizaje y la memoria durante el envejecimiento.
El desarrollo y estudio de nuevos moduladores alostéricos que actúen sobre los receptores de glutamato abrirá el camino hacia un mejor tratamiento de las enfermedades donde estén implicados los receptores para la neurotransmisión glutamatérgica.
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